——SPACEGEN —— 近年来，甲状腺癌的发病率包括我国在内的全球多个国家和地区呈现持续快速上涨态势。2022年全球新发病例高达近80万，中国患者约占一半（图1）[1]。虽然大多数甲状腺癌患者经规范化治疗后预后良好，但仍有约23%的患者发生肿瘤进展或远处转移，这也是导致死亡的重要原因[2]。随着甲状腺癌致病分子机制深入研究，相应的靶向治疗药物不断涌现，被批准用于晚期甲状腺癌的靶向药物也不断增多。基于分子特征进行甲状腺癌精准诊疗的理念已逐步形成，为晚期甲状腺癌患者提供了更多的治疗方案选择[3]。 甲状腺癌可发生BRAF、RAS、RET、TERT、PAX8-PPARγ、TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53、NTRK等基因变异（如突变、扩增、重排等，详见前面几期的“甲状腺癌与基因那些事”），从而导致细胞内的MAPK、PI3K-AKT、WNT-beta、NF-κB等多种信号通路异常激活（图2），使得钠碘共转运体（NIS）的表达下降或功能异常，影响常规治疗——131碘的治疗疗效[4-5]。因此，当常规治疗无效、临床证据呈明显进展或有肿瘤进展相关症状的全身或局部晚期甲状腺癌，可考虑行靶向药物治疗。 图2 甲状腺癌分子致病机制 目前甲状腺癌靶向治疗药物可分为多靶点激酶抑制剂和特定性靶向抑制剂两类。多靶点激酶抑制剂是一类能靶向抑制多种酪氨酸激酶受体（RTKs）活性的小分子药物，靶点包括VEGFR、PDGFR、FGFR等；特定性靶向抑制剂是一类能够针对性抑制癌症发生发展相关的特定基因改变或通路异常的药物，常见的有RET抑制剂、NTRK抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、EGFR抑制剂、MAPK信号通路抑制剂以及PI3K-AKT信号通路抑制剂（图3）[3]。 图3 靶向药物治疗甲状腺癌的作用靶点 多靶点激酶抑制剂 多靶点激酶抑制剂在晚期甲状腺癌治疗中占重要地位，截至目前，已有4款药物在国内获批上市，分别是索拉非尼、仑伐替尼、安罗替尼和多纳非尼。由于缺乏靶向药物之间比较和验证的随机对照研究，因此临床实践中靶向药物的优先推荐顺序目前尚无定论[3]。对于药物的安全性，研究数据表明多纳非尼和安罗替尼的治疗耐受性优于索拉非尼和仑伐替尼[6]。各种多靶点激酶抑制剂的临床研究主要结果及国内外（NMPA、FDA）获批情况如下表（表一）[3、5、6]。 国内外（NMPA、FDA）获批多靶点激酶抑制剂汇总 注：NMPA中国国家药品监督管理局、FDA美国食品药物管理局、PFS无进展生存、ORR客观缓解率、RAIR-DTC放射性碘难治性分化型甲状腺癌、MTC甲状腺髓样癌
特定性靶向抑制剂
特定性靶向抑制剂具有疗效更强、不良反应更低，已逐渐成为甲状腺癌靶向治疗的新生力量。截至目前，已有4款药物在国内获批上市，分别是RET抑制剂普拉替尼和赛普替尼、NTRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼。对于特定性靶向抑制剂的使用，专家建议晚期甲状腺癌患者使用靶向药物前进行包含常见治疗靶点的基因检测[3]。各种多特定性靶向抑制剂的临床研究主要结果及国内外（NMPA、FDA）获批情况如下表（表二）[3、5、6]。
表2
国内外（NMPA、FDA）获批特定性靶向抑制剂汇总
注：NMPA中国国家药品监督管理局、FDA美国食品药物管理局、PFS无进展生存、ORR客观缓解率、DTC分化型甲状腺癌、MTC甲状腺髓样癌、ATC甲状腺未分化癌
小结
目前，甲状腺癌靶向药物治疗正在不断积累证据，推进靶向治疗的精准性、高效性、低不良反应性，以激酶抑制剂为代表的靶向治疗已成为晚期甲状腺癌治疗模式[7]。与此同时，多项联合疗法（如靶向药物联合、靶向联合化疗、靶向联合131碘治疗）、靶向新辅助治疗等临床试验正在开展，将为治疗晚期甲状腺癌进一步提供临床依据，使靶向药物治疗成为晚期甲状腺癌患者提高生活质量和生存期的有效手段。
参考文献
[1] Journal of the National Cancer Center,2024:47-53.
[2] Endocr Relat Cancer, 2018, 25(4): R209-R223.
[3] 晚期甲状腺癌靶向药物应用中国专家共识(2022年版)
[4] Critical Reviews in Oncology/Hematology,2014,90(3).
[5] 放射性碘难治性分化型甲状腺癌诊治管理指南(2024版)
[6] 晚期甲状腺癌靶向药物不良反应管理专家共识(2023年版)
[7] CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南(2021版)
